来源未明的乳腺转移性癌的免疫组化策略详解

1、恶性黑色素瘤

恶性黑色素瘤的组织形态及免疫组化表现与乳腺高级别癌会有显著重叠，尤其三阴性乳腺癌。如果乳腺或腋窝的肿瘤为低分化、高级别上皮性表现时，一定要考虑鉴别恶性黑色素瘤。免疫组化支持为恶性黑色素瘤的阳性指标有HMB45、melan A、MiTF、S-100、SOX10。这些指标中，对于促纤维结缔组织增生性恶性黑色素瘤来说，S-100和SOX10的敏感性要优于HMB45、melan A、MiTF，因此鉴别诊断中要注意纳入前两项指标。不过，也要注意某些陷阱：ER阴性的高级别肿瘤中，三阴性乳腺癌和恶性黑色素瘤都可以表达SOX10、S-100。此外，颗粒细胞瘤中也会表达这两项标记。因此相关免疫组化指标还要纳入至少一项上皮标记（如AE1/AE3、34βE12、CAM5.2），因为三阴性乳腺癌会有CK的阳性而恶性黑色素瘤为阴性。

图1. 恶性黑色素瘤转移至乳腺实例：恶性黑色素瘤的细胞核可为高级别，可有核内包涵体及黑色素瘤颗粒，常见核分裂（A）；免疫组化方面CK阴性（B，CAM5.2），但HMB45为胞质弥漫阳性（C）、MiTF为细胞核着色（D），S-100为胞质及胞核着色（E）、SOX10为胞核着色（F）。

2、肺腺癌

所有组织学类型的肺癌均可转移到乳腺，只是肺腺癌的形态学更容易和低级别及高级别乳腺癌有所重叠。肺腺癌的细胞核表达TTF-1、胞质表达Napsin A，这一免疫表型罕见于乳腺癌。如肿瘤为高分化、有腺体结构形成但免疫表型为ER阴性，尤其要考虑到转移性肺腺癌的可能，因为绝大部分低级别乳腺癌均为ER阳性，不过，也有肺腺癌会表达ER及GATA3，因此免疫组化指标中要包括TTF-1（加或不加Napsin A）。

图2. 肺腺癌转移至乳腺实例。肺腺癌中有腺体结构形成、筛状表现、促纤维结缔组织增生等（A），可能会类似乳腺癌。免疫组化细胞核表达TTF-1（C）、胞质表达Napsin A（D）可证实为肺腺癌，但本例同时有GATA3的细胞核阳性（E）及ER阳性（F），可能会是乳腺癌诊断中的一个陷阱。

3、高级别浆液性癌

女性生殖道来源的高级别浆液性癌，大部分都会有微乳头状结构且免疫组化为ER阳性，这和乳腺微乳头状癌有所重叠。不过，与ER阳性乳腺癌不同的是，高级别浆液性癌一般不表达mammaglobin、GCDFP-15。高级别浆液性癌会有PAX8和WT-1的细胞核阳性，但二者均不完全特异。具体说来，PAX8还可表达于肾细胞癌，PAX8和WT-1均可表达于间皮瘤；不过这两种肿瘤类型的形态学一般和微乳头状癌有显著不同。需要注意的是，部分乳腺癌也可表达WT-1，尤其微乳头状亚型；因此乳腺癌和卵巢来源高级别浆液性癌鉴别的时候，PAX8要比WT-1更为特异。不过，即使PAX8这一抗体，其特异性也会根据所用抗体克隆的不同而不同。对于乳腺或腋窝处微乳头状癌的鉴别来说，一定要同时进行“乳腺来源”标记（如GATA3、GCDFP-15）和“女性生殖道来源”标记（如PAX8）的检测。

图3. 卵巢高级别浆液性癌转移至乳腺实例。伴微乳头状结构的高级别浆液性癌（A），类似乳腺微乳头状癌，且二者均为ER阳性（未示）。不过，高级别浆液性癌并不表达mammaglobin（B），而PAX8（C）和WT-1（D）均为细胞核的弥漫、强阳性。

4、前列腺腺癌

前列腺癌转移至乳腺时，由于其腺样表现、筛状结构、乳头状表现等，可能会类似原发乳腺癌。免疫组化方面，前列腺癌不表达ER、GCDFP-15、GATA3、mammaglobin，一般会有PSA的胞质阳性、P501S的腺体顶端颗粒状着色、NKX3.1的细胞核阳性。免疫组化NKX3.1对于前列腺癌来说，高度敏感且特异，对于转移性治疗耐药性前列腺癌、高级别前列腺癌的诊断来说尤其有帮助，因为这两种情况下一般PSA和P501S可能并不表达。此外，很大一部分（20-40%）乳腺癌可能会有PAS的阳性表达。尽管少部分乳腺癌也会有NKX3.1的表达，尤其乳腺小叶癌、ER阳性乳腺癌、雄激素受体阳性乳腺癌，但这些情况下NKX3.1的着色强度一般较弱，且一般不是弥漫阳性。

图4. 前列腺癌转移至乳腺实例。前列腺癌可以形成腺样结构、筛状结构及乳头状结构（A、B），类似原发乳腺癌；但前列腺癌免疫组化一般胞质表达PSA（C），细胞核表达NKX3.1（D）。

图5. 乳腺癌中表达NKX3.1的实例。乳腺浸润性小叶癌，瘤细胞黏附性差，呈单行列兵样排列或单细胞分布（左），此时可能会有NKX3.1的细胞核弥漫阳性（右）。

图6. 乳腺癌中表达NKX3.1的实例。男性浸润性导管癌，可见腺体形成（左），也可能会出现NKX3.1的细胞核阳性结果（右）。

5、胰腺腺癌

胃肠道及胰腺来源的印戒细胞癌可能会类似乳腺原发的浸润性小叶癌，而有腺样结构形成的时候可能会类似乳腺导管癌。免疫组化方面，胃肠道腺癌及大部分胰腺腺癌均表达CDX2，该指标很少表达于乳腺癌，所以相对来说特异性高。此外，约半数的胰腺腺癌会有SMAD4/DPC4的缺失，表明有SMAD4（DPC4）肿瘤抑制基因的突变和缺失，而乳腺癌中很少有这一指标的缺失。胃肠道及胰腺来源的腺癌一般并不表达ER、GCDFP-15、mammaglobin；不过部分胰腺腺癌会表达GATA3，因此仅GATA3阳性不足以做出胰腺癌和乳腺癌的鉴别，一组免疫组化指标是必须的，且还应加入CDX2和ER。

图7. 胰腺腺癌转移到乳腺实例。胰腺腺癌可有程度不等的腺体结构并有促纤维结缔组织增生（A），此时可类似乳腺癌。胰腺腺癌免疫组化不表达mammaglobin（B），部分病例会有CDX2细胞核阳性（C）并有SMAD4/DPC4标记的缺失，后者的间质细胞阳性可作为内对照（D）。