具有某些特殊遗传学改变的乳腺癌免疫组化问题

分子遗传学研究，扩展了我们对肿瘤的理解，也影响着肿瘤分类及靶向治疗等问题。有些新型免疫组化标记可作为特殊分子遗传学改变的替代性指标，在部分特殊类似乳腺癌中也是如此，如腺样囊性癌、分泌性癌、伴极向反转的高细胞癌（tall cell carcinoma with reversed polarity，TCCRP）。这种情况下免疫组化有助于对相关乳腺癌的准确分类，且相比分子检测来说，费用低廉而费用较低。

表3. 某些有特殊遗传学改变的乳腺癌免疫组化

1、腺样囊性癌

乳腺腺样囊性癌罕见，但其形态学、免疫组化、分子特征都与涎腺同名肿瘤相同。经典表现的情况下，形态学上有两种细胞类型，甚至不必免疫组化证实都可以作出腺样囊性癌的诊断。但对于呈实性、或高级别表现的病例来说，形态学类似基底样的三阴性癌，可能需要更加扎实的证据。乳腺腺样囊性癌大部分都有t(6;9)易位、导致MYB-NFIB基因融合；也有研究证实无t(6;9)易位的病例具有MYLB1重排、MYB扩增。相关检测方案可进行测序、FISH、CISH、免疫组化等。对于乳腺腺样囊性癌来说，MYB免疫组化的敏感性和特异性均可，具体表现为细胞核的弥漫强阳性。罕见情况下，三阴性乳腺癌及需要鉴别的其他病变也可能会有MYB着色。

图1. 乳腺MYB免疫组化实例。乳腺腺样囊性癌，形态学表现为上皮及肌上皮两种细胞类型，排列呈实性、管状、筛状等结构（A），免疫组化MYB在细胞核弥漫强阳性（B），支持腺样囊性癌诊断；这是由于MYB蛋白蓄积所致，最常见原因是t(6;9)易位并导致MYB-NIFB基因融合。

图2. 乳腺MYB免疫组化实例。三阴型导管癌，有时可表现为基底样细胞呈管状、巢状、片状等结构（左），此时可能会有MYB免疫组化阳性表达，但一般仅为局灶着色（右）。

2、分泌性癌

乳腺分泌性癌与涎腺同名肿瘤的形态学、免疫表型、分子特征相同。乳腺分泌性癌一般为ER阴性、HER2阴性，但与三阴性乳腺癌不同的是，该肿瘤会弥漫表达mammaglobin、GCDFP-15。此外，乳腺分泌性癌还会弥漫、强阳性表达SOX10、S-100。

图3. 乳腺分泌性癌的组织学特点为上皮样细胞形成实性、管状、筛状等结构，细胞胞质丰富、嗜酸性，有显著核仁，相应管腔内有分泌物。

图4. 乳腺分泌性癌免疫组化，尽管一般为三阴表型，但会弥漫表达GCDFP -15（左）和S-100（右），也会表达mammaglobin（未示）。

分子遗传学方面，分泌性癌具有t(12;15)易位、导致ETV6-NTRK3基因融合。发生于乳腺时，该基因融合仅见于分泌性癌；但乳腺外其他肿瘤有很多可见该基因融合，如先天性婴儿纤维肉瘤、富于细胞性中胚层肾瘤、神经胶质瘤、白血病、某些癌。测序或FISH均可检出该易位并由此而证实诊断。Pan-TRK免疫组化则是NTRK家族基因重排的替代性指标，可用于多种肿瘤类型。就乳腺癌来说，免疫组化pan-TRK对于乳腺分泌性癌的敏感性和特异性较好。

3、伴极向反转的高细胞癌

伴极向反转的高细胞癌属于罕见类型，其结构为实性及乳头状，细胞为柱状，胞质丰富、嗜酸性，细胞核位于胞质顶端、特点类似甲状腺乳头状癌。也正是因为其形态学的独特性，因此该肿瘤曾被称为“伴极向反转的实性乳头状癌”、“类似甲状腺高细胞亚型乳头状癌的乳腺肿瘤”等。尽管该肿瘤极为罕见，但还是值得我们关注的，因为它具有特征性的IDH2 p.ARG172热点区突变，这一特征也见于侵袭性胶质瘤及其他类型肿瘤。突变型IDH2免疫组化在伴极向反转的高细胞癌中表现为胞质着色，对于乳腺这一肿瘤来说敏感性和特异性较好。此外，很多病理实验室也已将IDH2免疫组化常规用于高级别胶质瘤的诊断和分类。总之，如考虑鉴别伴极向反转的高细胞癌，则免疫组化IDH2可作为IDH2 p.ARG172热点区突变的替代性指标。

图5. 伴极向反转的高细胞癌及免疫组化IDH2。形态学方面，这一罕见肿瘤类型的特点为结构呈实性及乳头状，细胞为柱状，胞质丰富、嗜酸性，细胞核位于胞质顶端、特点类似甲状腺乳头状癌。免疫组化突变型IDH2在胞质呈阳性表达，反应了存在IDH2 p.ARG172的热点区突变。